Cáncer de mama: La obesidad puede dificultar algunos tratamientos

La obesidad puede ser la razón por la que algunos cánceres se vuelven resistentes a los medicamentos destinados a detener la formación de nuevos vasos sanguíneos que alimentan el crecimiento del tumor, según una investigación reciente dirigida por el Hospital General de Massachusetts en Boston.


¿Podría la obesidad impedir que algunos tratamientos contra el cáncer funcionen correctamente?

En un artículo publicado en la revista Science Translational Medicine , los investigadores explican cómo la obesidad y los factores moleculares relacionados con ella pueden promover la resistencia a los inhibidores antiangiogénicos en el cáncer de mama.

La terapia antiangiogénica, que está diseñada para prevenir el crecimiento de los vasos sanguíneos que alimentan los tumores, está mostrando resultados mixtos en personas con cáncer de mama y otros tipos de cáncer.

También es bien sabido que la obesidad aumenta el riesgo de muchos tipos de cáncer, incluyendo el cáncer de mama.

El nuevo estudio es el primero en mostrar una relación entre estas dos “observaciones”. También ofrece algunas dianas moleculares que podrían mejorar la respuesta al tratamiento con inhibidores antiangiogénicos.

“Colectivamente”, explica el autor principal del estudio, el Dr. Joao Incio, del Departamento de Oncología Radioterápica del Hospital General de Massachusetts, “nuestros resultados clínicos y preclínicos indican que la obesidad alimenta la resistencia a la terapia del factor de crecimiento endotelial anti-vascular en el cáncer de mama a través de la producción de varios factores inflamatorios y pro-angiogénicos, dependiendo del subtipo de cáncer”.

“Enfocarse en estos factores de resistencia”, continúa, “puede rejuvenecer el uso de la terapia antiangiogénica en el tratamiento del cáncer de mama”.

Angiogénesis y su inhibición

La angiogénesis es un proceso natural en el cuerpo que repara y hace crecer los vasos sanguíneos. Algunas señales químicas estimulan el proceso y otras lo inhiben. Los niveles de estos normalmente se mantienen en equilibrio para que los vasos sanguíneos se hagan sólo cuando y donde sea necesario.

Estos procesos también juegan un papel clave en el cáncer. Sin un suministro de sangre dedicado, los tumores no pueden crecer ni diseminarse. Sin embargo, lo hacen porque también generan señales químicas que desencadenan la angiogénesis, resultando en el crecimiento de vasos sanguíneos que los mantienen alimentados con oxígeno y nutrientes.

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Los inhibidores de la angiogénesis son medicamentos diseñados para interferir con las señales químicas involucradas en la angiogénesis. Uno de estos medicamentos bloquea el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés), una molécula de señalización que desencadena el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos cuando se une a las proteínas de las superficies celulares.

Sin embargo, el Dr. Incio y sus colegas encontraron que la obesidad “promueve la resistencia a la terapia con inhibidores de VEGF” alterando las señales químicas en los tumores. Observan que aumenta la “interleucina-6[IL-6] y posiblemente también el factor de crecimiento de los fibroblastos 2[FGF-2] en el microambiente tumoral”.

El equipo también descubrió – con la ayuda de “modelos de cáncer de ratón con y sin obesidad” – que la resistencia a los inhibidores de VEGF puede ser superada usando la “terapia combinada apropiada”.

Obesidad, terapia anti-VEGF en cáncer de mama

Los investigadores comenzaron su investigación analizando los resultados de un ensayo clínico que probó el medicamento anti-VEGF bevacizumab, con y sin quimioterapia, en 99 personas con cáncer de mama.

Los prometedores resultados de los primeros ensayos clínicos han llevado a la aprobación acelerada del medicamento para el tratamiento del cáncer de mama metastásico en los Estados Unidos. Pero luego se retiró la aprobación después de que los estudios posteriores no encontraron evidencia de beneficio para la supervivencia a largo plazo.

El ensayo que el Dr. Incio y sus colegas investigaron demostró que el bevacizumab sólo benefició a un pequeño porcentaje de personas.

Cuando los investigadores analizaron los datos del ensayo, encontraron que las personas cuyo índice de masa corporal (IMC) era de 25 o más, es decir, si caían en la categoría de sobrepeso u obesidad, tenían tumores más grandes cuando fueron diagnosticados.

En promedio, estas personas tenían tumores que eran 33 por ciento más grandes que aquellos cuyo IMC era menor de 25 años.

Además, las muestras de tejido de personas que tenían más grasa corporal revelaron que sus tumores tenían un menor suministro de sangre, lo cual se sabe que reduce los efectos de la quimioterapia.

Un examen adicional mostró que las personas con un IMC más alto tenían niveles circulantes más altos de dos moléculas: IL-6, que promueve la inflamación, y FGF-2, que promueve la angiogénesis.

También hubo evidencia de que estos factores estaban presentes en las células grasas y en las células adyacentes de los tumores.

El papel de IL-6 y FGF-2 en los modelos de ratón

En la siguiente etapa del estudio, los investigadores buscaron confirmar estos hallazgos en modelos de ratón de cáncer de mama, tanto con obesidad como sin ella. Utilizaron dos modelos: uno de cáncer de mama que es positivo para el receptor de estrógeno (RE), y el otro de cáncer de mama triple negativo.

Encontraron, en el caso de los ratones obesos, que los microambientes tumorales – que contenían muchas células grasas y tenían niveles reducidos de oxígeno – respondían mal al tratamiento anti-VEGF. Más aún, a nivel molecular, las respuestas difirieron dependiendo del subtipo de cáncer de mama.

Por ejemplo, en ratones obesos con cáncer de mama con RE positivo, las células grasas y algunos tipos de células inmunitarias tenían niveles más altos de varias moléculas pro-inflamación y pro-angiogénicas – incluyendo la IL-6.

Los investigadores encontraron que cuando bloquearon el IL-6 en los ratones obesos con RE positivos, las respuestas de los animales a la terapia anti-VEGF mejoraron y coincidieron con las de los ratones magros.

Los ratones obesos con cáncer de mama triple negativo, por otro lado, mostraron niveles más altos de FGF-2 pero no de IL-6. En su caso, el bloqueo del FGF-2 elevó su respuesta al tratamiento a la de los ratones magros.

Bloquear cualquiera de esas moléculas en ratones magros con cualquier tipo de cáncer de mama no mejoró su respuesta al tratamiento anti-VEGF.

“Este es el primer estudio que propone que marcadores como el índice de masa corporal podrían ayudar a personalizar la terapia anti-VEGF, con bloqueo de moléculas como IL-6 o FGF-2 para pacientes con sobrepeso u obesos”.

Dr. Joao Incio

Los científicos observan que varios inhibidores de las dos vías ya están disponibles. Por ejemplo, para inhibir el FGF-2 en sus experimentos, utilizaron el medicamento ampliamente utilizado para la diabetes, la metformina, que ha estado demostrando ser prometedora en la desaceleración del crecimiento de algunos tipos de cáncer.

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